外显子测序有什么缺点？

现在的外显子组测序会错过特定基因中的变异，难以产生高质量的结果。外显子组测序研究的是基因组的蛋白编码区域，可以经济高效地鉴定变异，但最近的一项新研究表明，目前的外显子组测序试剂盒会错过特定基因中的变异，包括美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）认为临床相关的56个基因。去年美国医学遗传学和基因组学学会就宣称，当使用全基因组测序或全外显子组测序对儿童或成人开展基于临床目的测序时，应当考虑到包括与24种遗传疾病相关的56个基因。如果外显子组测序数据质量不佳，就会伤害患者。研究人员研究了这56个ACMG基因中发生突变的假阴性率。对其中的44个外显子组数据集进行分析后发现，这些数据的来源是4个不同的外显子组捕获试剂盒和不同的两个测序平台。此外，研究人员还研究了外显子组方法检测所有的56个ACMG基因中临床相关突变的能力。总体来看，这4种外显子组方法在覆盖度上都存在不足。研究人员认为每种外显子组方法中都至少有1个基因错过了40%以上的致病基因变异，甚至在表现最差的外显子组方法中有4个基因错过了90%以上的变异利用外显子组测序的临床诊断时，错过了什么远比发现了什么重要。而这项研究表明现在的测序试剂盒有着高的假阴性率。如果临床外显子组分析并没有报告致病的基因变异，并不是患者的DNA中没有致病变异而是因为变异所在的区域没有被分析，至少有10%以上的外显子组是没有被检测的。这项研究的意义在于提醒患者及其家属对于外显子组测序的假阴性结果的考虑。

其实，目前研究发现，所谓的外显子，内含子之间可以相互转化。在一定的条件下，以前不表达的内含子转化为外显子，从而改变了基因的表达产物。从这个方面来说，外显子测序已经没有了意义。

个人觉得外显子测序的最大局限性在于可研究物种有限。因为外显子测序必须要先钓出外显子序列，才可以进行后期的建库测序，而对外显子序列的钓取必须依据已知序列来设计探针，就这个特点来说，基本上未知基因组的物种就不可能使用这种方法进行相关基因研究。即使是已知基因组的序列，如果没有注释完整的基因序列可用，仍旧不能进行外显子测序。因此外显子测序可使用物种是很有限的，基本只是些模式生物，比如人类、大鼠、小鼠、玉米等等。

总结

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